Holmes begann seine Boxkarriere 1973 und machte sich schnell einen Namen mit einem der besten Jabs der Boxgeschichte. Er hielt den WBC-Titel im Schwergewicht fast sieben Jahre lang und konnte 20 Titelverteidigungen verbuchen. Vor seinem ersten Rücktritt wies Holmes eine Bilanz von 48:0 auf, die in den Geschichtsbüchern nur von Rocky Marciano übertroffen wird.
Der in Pennsylvania geborene Boxer hatte es im Laufe seiner Karriere mit einigen der größten Namen des Schwergewichtsboxens zu tun. Später in Alis Karriere besiegte er seinen ehemaligen Mentor Muhammad Ali. Holmes kämpfte auch gegen andere Legenden wie Earnie Shavers und Gerry Cooney.
Im Januar 1988 trat Holmes nach einem fast zweijährigen Ruhestand in Atlantic City gegen Mike Tyson an. Tyson schlug Holmes in der vierten Runde k.o.. Holmes reflektierte diesen Kampf mit den Worten:
"Ich habe gegen Tyson gekämpft, als ich schon ein bisschen über den Berg war. Ich hatte mich zur Ruhe gesetzt, kam zurück und kämpfte gegen Mike Tyson, und ich war nicht wirklich in Form dafür, aber wissen Sie was, ich habe getan, was ich zu dieser Zeit getan habe. Aber wenn ich alles noch einmal machen müsste, würde ich mir mehr Zeit nehmen und es richtig machen."
Trotz dieser bemerkenswerten Kämpfe antwortete Holmes auf die Frage, ob Tyson der beste Kampf war, den er je bestritten hat:
"Nein, mein härtester Kampf war Kenny Norton."
Holmes' Kampf gegen Norton um den WBC-Titel im Schwergewicht im Jahr 1978 dauerte zermürbende 15 Runden und erwies sich für den Easton Assassin als karrierebestimmender Moment. Der Kampf stellte Holmes' Fähigkeiten und Entschlossenheit unter Beweis und festigte seinen Platz in der Schwergewichtselite.
Holmes gehörte zu einer goldenen Generation von Schwergewichtlern und erwies sich als ebenso gut wie alle anderen seiner Zeit. Seine Einschätzung, dass Norton sein härtester Gegner war, spricht Bände über das Können und die Zähigkeit beider Kämpfer in dieser bemerkenswerten Periode der Boxgeschichte.