Holmes a affronté Ali en 1980 lors d'un combat annoncé comme "The Last Hurrah". Ali n'était plus dans la fleur de l'âge et était en mauvaise santé à l'époque. Holmes l'emporta nettement et le combat se termina lorsque le coin d'Ali l'arrêta après dix rounds. Holmes devient le seul homme à avoir battu Ali par arrêt de jeu.
Huit ans plus tard, Holmes, alors âgé de 38 ans, perd contre un jeune homme de 21 ans, Mike Tyson. Tyson arrête Holmes en quatre rounds, tenant ainsi la promesse qu'il avait faite à Ali lorsqu'il avait 14 ans. Pendant le combat Holmes-Ali, l'entraîneur de Tyson, Cus D'Amato, lui demande d'appeler Ali. Tyson dit au champion : "Ne t'inquiète pas champion, quand je serai grand, je l'aurai pour toi".
Bien qu'il ait perdu contre Tyson et battu Ali, Holmes préfère Ali dans un éventuel affrontement entre les deux. Dans un extrait d'une interview avec Sky Sports Boxing qui a refait surface, Holmes a déclaré :
"Je ne frappe pas Mike Tyson. Non [il ne pouvait pas survivre à cette époque]. Ali ? Il le gifle toute la journée avec son direct".
Holmes, qui a été champion du monde des poids lourds de 1978 à 1983, fonde son opinion sur son expérience des deux hommes. Les amateurs de boxe débattent souvent de ce match hypothétique, se demandant comment la défense d'Ali résisterait aux puissantes attaques de Tyson.