Holmes se enfrentó a Ali en 1980 en una pelea anunciada como "El último hurra". Ali ya había pasado su mejor momento y su salud era precaria. Holmes ganó claramente, y el combate terminó cuando la esquina de Ali lo detuvo tras diez asaltos. Holmes se convirtió en el único hombre que ha derrotado a Ali por KO.
Ocho años después, Holmes, que entonces tenía 38 años, perdió contra un Mike Tyson de 21 años. Tyson detuvo a Holmes en cuatro asaltos, cumpliendo una promesa que le hizo a Ali cuando tenía 14 años. Durante el combate Holmes-Ali, el entrenador de Tyson, Cus D'Amato, le hizo llamar a Ali. Tyson le dijo al campeón: "No te preocupes campeón, cuando sea grande, voy a cogerle para ti".
A pesar de perder contra Tyson y vencer a Ali, Holmes se inclina por Ali en un posible enfrentamiento entre ambos. En un clip reaparecido de una entrevista con Sky Sports Boxing, Holmes dijo:
"No estoy criticando a Mike Tyson. No [no pudo sobrevivir en esa época]. ¿Ali? Le abofeteaba todo el día con el jab".
Holmes, que reinó como campeón mundial de los pesos pesados de 1978 a 1983, basa su opinión en su experiencia luchando contra ambos hombres. Los aficionados al boxeo debaten a menudo sobre este hipotético enfrentamiento, preguntándose cómo aguantaría la defensa de Ali los poderosos ataques de Tyson.