Conocido como "el asesino de Easton", Holmes era un maestro del jab con una poderosa mano izquierda. Reinó como campeón mundial de los pesos pesados de 1978 a 1985, acumulando 69 victorias y sólo 6 derrotas antes de retirarse en 2002. Holmes derrotó a luchadores notables como Ken Norton, Earnie Shavers, Gerry Cooney y Tim Witherspoon.
Holmes fue durante mucho tiempo sparring de Ali antes de derrotarle en el cuadrilátero al final de su carrera. El combate de 1980 se produjo cuando la salud de Ali estaba empeorando, y muchos piensan que Ali no debería haber subido al cuadrilátero.
Holmes compartió sus recuerdos del combate con Fighting Centre:
"Le dije al árbitro que parara el combate. No dejes que este hombre se lleve el combate y me dijo que me callara y boxeara. Le dije que qué tenía que hacer, ¿matarlo? Le estoy dando una paliza, ¿no ves que le estoy dando una paliza?".
Holmes intentó que Ali se rindiera y contuvo sus golpes hacia el final. Recordó una conversación durante el combate:
"Le dije: 'Todavía te quiero, tío', y él me contestó: 'Si me quieres, ¿por qué me pegas entonces?'. Le dije que formaba parte del juego".
Después del combate, Holmes fue al camerino de Ali. Abrazó y besó a Ali, diciéndole:
"Le dije que serás el hombre más grande, siempre serás el más grande en mi libro."
Ali peleó sólo una vez más después de enfrentarse a Holmes, perdiendo contra Trevor Berbick en 1981 antes de retirarse. Holmes continuó su carrera, sufriendo su primera derrota ante Michael Spinks en 1985. Esa derrota se produjo cuando Holmes estaba a un combate de igualar el récord de 49-0 de Rocky Marciano.
La generación de Holmes está considerada como una de las más fuertes de la historia del boxeo. A pesar de enfrentarse a duros rivales a lo largo de su carrera, Holmes sigue considerando a Ali el mejor peso pesado de todos los tiempos.