Holmes stand Ali 1980 in einem Kampf gegenüber, der als "The Last Hurrah" angekündigt war. Ali hatte seine besten Jahre bereits hinter sich und war gesundheitlich angeschlagen. Holmes gewann deutlich, und der Kampf endete, als Alis Ecke ihn nach zehn Runden abbrach. Holmes wurde der einzige Mann, der Ali durch Abbruch besiegte.
Acht Jahre später verlor Holmes, damals 38, gegen den 21-jährigen Mike Tyson. Tyson stoppte Holmes in vier Runden und löste damit ein Versprechen ein, das er Ali als 14-Jähriger gegeben hatte. Während des Kampfes zwischen Holmes und Ali ließ Tysons Trainer Cus D'Amato ihn Ali anrufen. Tyson sagte dem Champ: "Mach dir keine Sorgen, Champ, wenn ich groß bin, werde ich ihn für dich fertig machen."
Obwohl er gegen Tyson verlor und Ali besiegte, bevorzugt Holmes Ali in einem möglichen Kampf zwischen den beiden. In einem wieder aufgetauchten Ausschnitt aus einem Interview mit Sky Sports Boxing sagte Holmes:
"Ich schlage Mike Tyson nicht. Nein [er konnte in dieser Ära nicht überleben]. Ali? Er hat ihn den ganzen Tag mit dem Jab geschlagen."
Holmes, der von 1978 bis 1983 Weltmeister im Schwergewicht war, stützt seine Meinung auf seine Erfahrung im Kampf gegen beide Männer. Boxfans diskutieren oft über diesen hypothetischen Kampf und fragen sich, wie Alis Verteidigung gegen Tysons kraftvolle Angriffe aussehen würde.