Holmes, der als "The Easton Assassin" bekannt war, war ein meisterhafter Jabberer mit einer kraftvollen linken Hand. Er war von 1978 bis 1985 Weltmeister im Schwergewicht und konnte 69 Siege und nur 6 Niederlagen verbuchen, bevor er 2002 zurücktrat. Holmes schlug namhafte Kämpfer wie Ken Norton, Earnie Shavers, Gerry Cooney und Tim Witherspoon.
Holmes war Alis langjähriger Sparringspartner, bevor er ihn schließlich am Ende seiner Karriere im Ring besiegte. Der Kampf von 1980 fand statt, als sich Alis Gesundheitszustand verschlechterte, und viele sind der Meinung, dass Ali gar nicht in den Ring hätte steigen sollen.
Holmes teilte seine Erinnerungen an den Kampf mit Fighting Centre:
"Ich sagte dem Ringrichter: Stoppt den Kampf. Lassen Sie diesen Mann nicht den Kampf gewinnen, und er sagte zu mir: Halt die Klappe und boxe. Ich sagte, was soll ich tun, ihn umbringen? Ich schlage ihn zusammen, siehst du nicht, dass ich ihn zusammenschlage?"
Holmes versuchte, Ali zum Aufgeben zu bewegen und hielt sich gegen Ende mit seinen Schlägen zurück. Er erinnerte sich an ein Gespräch während des Kampfes:
"Ich sagte 'Ich liebe dich immer noch, Mann', er sagte 'wenn du mich liebst, warum schlägst du mich dann?' Ich sagte, das sei Teil des Spiels."
Nach dem Kampf ging Holmes in Alis Umkleidekabine. Er umarmte und küßte Ali und sagte ihm:
"Ich habe ihm gesagt, dass du der Größte sein wirst, du wirst in meinen Augen immer der Größte sein."
Ali kämpfte nach dem Kampf gegen Holmes nur noch einmal und verlor 1981 gegen Trevor Berbick, bevor er sich zurückzog. Holmes setzte seine Karriere fort und erlitt seine erste Niederlage gegen Michael Spinks im Jahr 1985. Diese Niederlage kam zu einem Zeitpunkt, als Holmes nur noch einen Kampf davon entfernt war, Rocky Marcianos Rekord von 49:0 zu erreichen.
Holmes' Generation gilt als eine der stärksten in der Geschichte des Boxsports. Obwohl er während seiner gesamten Karriere mit harter Konkurrenz zu kämpfen hatte, hält Holmes Ali immer noch für das größte Schwergewicht aller Zeiten.